学习目标
【掌握】药物相互作用对药物作用的影响。
【熟悉】药物剂量与剂型对药物作用的影响。
【了解】机体因素对药物作用的影响。
药物效应除受药物的体内过程影响外,还受到药物和机体多种因素的影响。临床用药中,为使患者能达到最佳治疗效果,减少不良反应,应熟悉影响药物效应的各种因素。
第一节 药物因素
一、药物剂量
血药浓度的高低取决于用药剂量的大小，在一定范围内，剂量越大，血药浓度越高，药物作用越强。但超过一定范围，则可引起中毒，甚至死亡。剂量不同，机体对药物的反应程度（即药物的效应）亦可不同。如镇静催眠药小剂量产生镇静作用，增加剂量有催眠作用，再加大剂量有抗惊厥作用。因此，临床用药时应严格掌握用药的剂量，才能充分发挥药物的疗效，减少不良反应（图4-1）。
图 4-1 剂量与药物作用关系示意图
无效量:达不到有效血药浓度,不出现任何作用的剂量。
最小有效量: 开始出现疗效的最小剂量。
极量:出现最大治疗作用,但尚未引起毒性反应的量,又称最大治疗量,即治疗疾病时允许使用的最大剂量,非特殊情况一般不得超过。
最小中毒量:能引起毒性反应的最小剂量。
治疗量:最小有效量和极量之间的剂量范围。
常用量:为确保药物疗效安全可靠,临床常采用比最小有效量大些、比极量小些的剂量范围,在《中国药典》中均有明确规定。
安全范围:指最小有效量和最小中毒量之间的剂量范围。
治疗指数: 指半数致死量( LD50 )与半数有效量( ED50 )的比值( LD50/ED50 )。治疗指数越大, 药物的安全性越好。
二、药物制剂与给药途径
(一)药物制剂
药物的剂型可影响药物的吸收，从而影响药物起效的快慢和作用的强弱。如水溶液的吸收较油剂和混悬液快，但作用维持时间较短。口服给药的吸收速率为：溶液剂＞散剂＞胶囊剂＞片剂。缓释制剂、控释制剂等一些新型的长效制剂可使药物缓慢释放，用药次数减少，药效维持时间延长。
药物的制备工艺和原辅料的不同也可能显著影响药物的吸收和生物利用度,如不同厂家生产的相同剂量的地高辛片,口服后的血浆药物浓度可相差7倍。同理,20mg的微晶型螺内酯胶囊可相当于100mg普通晶型螺内酯的疗效。
(二)给药途径
不同给药途径能影响药效的强弱和起效快慢,某些情况下还可能产生完全不同的作用,如硫酸镁溶液口服产生导泻和利胆作用,而静脉给药产生抗惊厥和降压作用。
口服给药:此法简便安全,适用于大多数药物和患者。但口服给药吸收较慢且不规则,还受胃肠功能及其内容物的影响,昏迷、惊厥、呕吐和不合作的患者不宜使用。
注射给药:起效快,剂量准确,适用于急症和不能口服给药的患者,但技术性操作要求较高。常用的注射法有皮内注射、皮下注射、肌内注射、静脉注射、鞘内注射等。供注射用的药物制剂质量要求较高,且必须严格灭菌,用药前需详细进行外观检查,并核实其批号和有效期等。
吸入给药:气体或易挥发液体药物可经呼吸道吸入,通过肺泡扩散进入血液。起效迅速,但作用时间较短暂。
其他给药法:如舌下给药、直肠给药及皮肤、黏膜给药等。
不同给药途径药物吸收快慢的顺序一般为:静脉注射＞吸入给药＞舌下给药＞肌内注射＞口服给药＞皮肤、黏膜给药。
三、给药时间与次数
给药时间应根据具体药物的特点、病情需要而定。饭前给药有利于药物的吸收，故多数药物宜饭前服用；饭后服用可减轻药物对胃肠的刺激性，故对胃肠有刺激性的药物宜饭后服用；
催眠药应睡前服；驱肠虫药宜空腹或半空腹服用；助消化药宜饭前或饭时服用。
机体在昼夜 24 小时内的不同时间对某些药物的敏感性不同。根据生物周期节律性变化，设计临床给药方案以顺应人体生物节律变化，能更好地发挥药物疗效，减少不良反应，如肾上腺皮质激素的分泌有昼夜节律性，其分泌高峰在早晨 8 时左右，后逐渐降低，午夜 12 时达低谷，对于长期服用皮质激素的患者，在早晨 1 次给药既能达到较好的治疗效果，又可减轻对肾上腺皮质的负反馈抑制作用。
知识拓展
时辰药理学与临床合理用药
人体的生理功能具有以24小时为周期的节律性变化，在生物钟的控制和调节下机体的基础代谢、体温变化、血糖含量和激素分泌等功能都有一定的变化节律，在特定时间具有高低值。机体的昼夜节律改变了药物的药动学和药效学，从而影响药物的生物利用度。这种研究昼夜节律对药物作用和体内过程影响的科学称为时辰药理学。临床上同一药物相同剂量在不同时间给药，可产生不同的治疗效应，如肿瘤细胞在上午10时生长最旺盛，而正常细胞在下午4时生长最快，在正常细胞不做快速分裂时进行化疗，可使正常细胞受损率最低，肿瘤细胞杀伤率最高，故上午10时是抗肿瘤药物使用的最佳时间。
给药次数主要根据药物的消除速率和患者的病情需要而定。半衰期短的药物给药次数相应增加，半衰期长的药物给药次数应减少。为达到一定的治疗目的，通常需几次给药，这一过程称为疗程，疗程长短视病情而定。一般情况下，症状消失后即可停药，但对某些感染性疾病用抗菌药治疗时，症状消失后还需再用一段时间药物，以巩固疗效及避免耐药性产生。
四、药物相互作用
药物相互作用是指两种或两种以上药物同时或先后应用所出现的原有药物效应增强或减弱的现象。
药物相互作用主要包括体外和体内药物相互作用。药物体外相互作用指患者用药之前（即药物尚未进入机体之前），药物混合在一起发生的物理或化学反应，使药性发生变化，即通常所称的配伍禁忌。如红霉素只能配制在葡萄糖溶液中进行静脉滴注，若配制在生理盐水溶液中易析出结晶和沉淀；氨基糖苷类抗生素与内酰胺类抗生素合用时二者不能放在同一针管或同一溶液中，因为内酰胺环可使氨基糖苷类抗生素失去抗菌活性。
药物体内相互作用包括两个方面。
(1)药动学方面药物相互作用,是指一种药物使另一种并用的药物发生药动学的改变,从而使后一种药物的血浆浓度发生改变。①影响吸收:改变胃肠道pH值可影响药物解离度,进而改变药物吸收。如抗酸药能促进弱酸性药乙酰水杨酸等的解离度而减少吸收;含钙、镁或铝等离子的药物能与四环素类药物发生络合,形成不溶性络合物难于吸收;促进胃排空的药(如甲氧氯普胺)可加速药物吸收;抗胆碱药抑制胃排空和减慢肠蠕动,则减慢药物吸收。②影响分布:竞争与血浆蛋白结合,使被置换的药物游离型浓度增加,作用加强。如口服降糖药易被乙酰水杨酸等解热镇痛药置换,使口服降糖药结合型减少,游离型增多,产生低血糖反应。
③影响代谢:药酶诱导剂能加快某些药物代谢,降低疗效,如苯巴比妥、利福平等;药酶抑制剂则使某些药物代谢减慢,作用增强,如异烟肼、氯霉素等。④影响排泄:弱酸或弱碱性药物在肾小管内通过简单扩散重吸收,尿液pH值会影响它们的解离度。碱化尿液可加速酸性药物自肾排泄。反之,酸性尿液可加速碱性药物排泄。
(2)药效学方面药物相互作用,是指一种药物增强或减弱另一种药物的药理效应,而对药物血药浓度无明显影响。药物相互作用的结果有两种,一种是使原有的效应增强称为协同作用,如青霉素与丙磺舒合用,使青霉素的作用增强;另一种是使原有的效应减弱,称为拮抗作用,如四环素与硫酸亚铁合用,可使四环素的抗菌作用减弱。临床上常通过发挥药物协同作用来增强疗效,采用药物的拮抗作用来降低不良反应。如为增强磺胺甲噁唑的作用,常与三甲氧苄氨嘧啶配伍;为降低麻黄碱的中枢兴奋作用,可合用地西泮。
第二节 机体方面的因素
一、年龄
机体的某些生理功能(如肝肾功能、血浆蛋白结合率)等可因年龄而异,年龄对药物作用的影响在儿童和老年人体现得较为突出。
老年人各种功能逐渐衰退,特别是肝、肾功能的减弱,使经肝代谢或肾排泄的药物消除能力降低,同时因代偿适应能力下降,容易导致不同的疗效或毒性反应,用药剂量一般为成人剂量的1/2~3/4。
儿童正处于生长发育期,各器官的生理功能,包括自身调节功能尚未发育完全,对在肝脏中代谢的药物容易发生蓄积中毒。应特别注意中枢神经抑制药对智力发育的影响。《中国药典》对儿童的用药剂量及计算方法有明确的规定,应严格遵守。
二、性别
一般情况下，性别对药物的反应无明显的差别，但女性在月经期、妊娠期、分娩期、哺乳期时用药应特别注意。月经期应避免使用作用强烈的泻药、抗凝血药等，以免引起月经过多；妊娠期不应使用可引起畸胎或流产的药物，如抗代谢药及激素等；哺乳期应避免使用可进入乳汁的药物，如哺乳期服用抗甲状腺药可致新生儿甲状腺功能低下，导致“呆小病”。
三、个体差异
在年龄、性别等基本条件相同的情况下，大多数人对药物的反应是相似的，但少数人对同一药物的反应可以表现出明显的差异，称为药物作用的个体差异。个体差异的表现有量的区别，也有质的不同。个体差异产生的原因主要与遗传因素有关。
量的差异表现为高敏性和耐受性两方面。高敏性是指有些人对某药物的反应特别敏感，应用较小剂量即可产生较强的作用，甚至产生毒性反应。与此相反，有些人对药物的敏感性低，必须应用较大的剂量才能产生应有的作用，称为耐受性。如异戊巴比妥的麻醉剂量平均为12mg/kg，高敏性的人只需4～5mg/kg即可产生麻醉作用，而耐受性的人应用19～20mg/kg才能产生麻醉作用。
质的差异主要表现为特异质反应。特异质反应是指有些人由于遗传缺陷，体内缺乏某种酶，导致对药物的代谢异常，用药后产生特殊反应。如先天性缺乏6-磷酸葡萄糖脱氢酶者服用伯氨喹等易出现急性溶血反应。
四、病理状态
疾病可影响机体对药物的敏感性,也能改变药物的体内过程,从而影响药物的效应。如阿司匹林可使发热患者的体温降到正常,而对正常体温则无影响。有机磷酸酯类中毒时,患者对阿托品的耐受量远大于正常人的用量。肝肾功能不良时药物的消除减慢,按正常剂量给药易产生蓄积中毒。此外,某些药物可诱发或加重疾病,如糖皮质激素可诱发或加重溃疡和糖尿病等。
五、心理因素
心理因素在一定程度上影响药物的效应。患者情绪乐观，较易产生药物的治疗作用，而患者情绪紧张、焦虑等会影响药物的疗效，甚至可诱发或加重疾病。患者对药物信赖的程度也可影响药物的疗效，对一些慢性疾病患者，使用一些不含药物活性的安慰剂后，有30%～40%的患者可发生反应，这就是精神因素的影响。因此，医务人员应给予患者积极的心理治疗，用自己良好的语言、态度和行为去开展心理工作，解除患者的心理顾虑，使其乐观地接受药物治疗，增强战胜疾病的信心，以便更好地发挥药物疗效。
目标检测
胡女士，40岁，前一晚食用蚕豆，感觉头昏、倦怠、腹痛，继之出现黄疸、贫血、尿呈酱油色，体温升高。医生诊断为“蚕豆病”。
讨论：
(1)此蚕豆有毒,对吗?
(2) 分析引起“蚕豆病”的原因。
(3)此类患者不能食用哪些食物?
(刘敏 李莫娴)