学习目标
【掌握】药物的体内过程,重要药动学参数的概念和临床意义。
【熟悉】药物跨膜转运的方式及特点,血药浓度随时间变化的规律。
【了解】影响药物体内过程的因素。
药物代谢动力学(pharmacokinetics)是研究机体对药物的处置过程及体内血药浓度随时间变化的规律,简称药动学。研究药动学对制订合理的临床给药方案,确保用药安全具有重要的意义。
第一节 药物的跨膜转运
药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄均要通过各种生物膜，药物通过生物膜的过程称为药物的跨膜转运，其可分为被动转运和主动转运两种方式。
一、被动转运
被动转运是药物依赖生物膜两侧的浓度差,从高浓度一侧向低浓度一侧转运。被动转运不消耗能量,转运速率取决于膜两侧浓度差,浓度差越大,转运越快,当膜两侧药物浓度达平衡时转运停止。大多数药物以此种方式转运。被动转运包括简单扩散、滤过扩散和易化扩散。
1. 简单扩散
简单扩散是指脂溶性药物溶解于细胞膜的脂质层,顺浓度差通过细胞膜,又称脂溶性扩散。绝大多数药物按此种方式通过生物膜。简单扩散的速度主要取决于药物的脂溶性和膜两侧药物浓度差。脂溶性和浓度差越大,扩散就越快。但是,由于药物必须先溶于体液才能抵达细胞膜,水溶性太低同样不利于通过细胞膜,故药物在具备脂溶性的同时,仍需具有一定的水溶性才能迅速通过细胞膜。
大多数药物均为弱酸或弱碱性化合物，在体液中有一定程度的解离，以解离型和非解离型两种形式存在。非解离型药物极性小、脂溶性大，易跨膜转运；而解离型药物极性大、脂溶性小，不易跨膜转运。药物解离度大小与 pH 值有关。一般来说，弱酸性药物在酸性体液中不易解离，主要以非解离型存在，脂溶性大，易跨膜转运；而在碱性体液中主要以解离型存在，脂溶性小，不易跨膜转运，而弱碱性药物则相反。
2. 滤过扩散
滤过扩散指分子直径小于膜孔的水溶性极性或非极性药物,借助膜两侧的流体静压和渗透压差随体液通过细胞膜的水性通道而进行的跨膜转运,又称为水溶性扩散或膜孔扩散。如水、乙醇、尿素等水溶性小分子物质均可通过膜孔滤过扩散。细胞膜的膜孔较小,只有小分子药物可通过;毛细血管壁的膜孔较大,多数药物可通过。
3. 易化扩散
易化扩散是指一些不溶于脂质而与机体生理代谢有关的物质,如葡萄糖、氨基酸、核苷酸等,借助膜上的载体进行的顺浓度差转运。除不需要能量外,其他特点与主动转运相同。
二、主动转运
主动转运是指药物依赖膜上的特殊载体，从低浓度一侧向高浓度一侧的跨膜转运。其特点是耗能〔能量由ATP(三磷酸腺苷)提供〕，需有载体参与，表现出高度特异性，存在竞争性抑制和饱和现象。这种转运与药物在体内的分布和排泄有关。如细胞外 K+ 向细胞内的转运，丙磺舒竞争性抑制青霉素在肾小管的主动分泌而提高青霉素的血药浓度。
第二节 药物的体内过程
药物的体内过程包括吸收、分布、代谢和排泄，药物效应的强弱及作用维持时间的长短与血药浓度密切相关。
一、吸收
药物自给药部位进入血液循环的过程称为吸收(absorption)。药物吸收的快慢和吸收量的多少直接影响着血药浓度、药物起效的快慢和作用的强度。影响药物吸收的因素有以下几种。
1. 给药途径
除静脉给药直接进入血液循环外，其他给药途径均存在吸收过程。给药途径影响药物吸收速率及程度。①吸入给药：气体或挥发性药物通过吸入到达血流丰富且表面积大的肺泡，吸收迅速。②肌内注射和皮下注射给药：药物通过注射部位的毛细血管壁吸收，因毛细血管壁的细胞间隙较大，一般药物均可顺利通过，吸收快速而完全。肌内注射较皮下注射吸收快。休克时因周围循环衰竭，需静脉给药才能满足抢救的需要。③舌下给药：舌下黏膜血流丰富，但吸收面积较小，仅适用于脂溶性高、用量小的药物。此法给药方便、起效快，且无首过消除。④口服给药：为最常见的给药途径，由胃肠黏膜吸收的药物进入门静脉后都要经过肝脏才能进入血液循环。一些药物在通过小肠黏膜和肝脏时，被该处的药酶代谢灭活，使进入体循环的药量减少，药效降低，这种现象称为首过消除。有明显首过消除的药物（如硝酸甘油及利多卡因等），不宜口服给药，应改变给药途径，分别采用舌下给药及注射给药才能达到相应的疗效。
2. 吸收环境
口服给药时,胃肠内容物的多少和性质、胃排空速率、肠蠕动的快慢等均可影响药物的吸收。注射给药时,注射部位的血液循环状态可影响药物的吸收,pH值、吸收面积及药物的理化性质也影响吸收。
3. 药物剂型
溶液剂较片剂等固体制剂吸收快；皮下或肌内注射时，水溶液较混悬液或油溶液吸收快。
同一药物的不同剂型其吸收的百分率不一样,显效快慢也不一样,所以在用药过程中不能随便更换药物剂型。
二、药物的分布
药物被机体吸收后随血液循环到达各组织和器官的过程称为分布(distribution)。多数药物的分布是不均匀的。影响药物分布的因素主要有以下几种。
1. 药物的理化性质
药物的脂溶性和药物分子的大小可影响药物的分布。脂溶性大的药物或小分子药物易通过毛细血管壁，由血液分布到组织；而水溶性大分子药物或离子型药物难以透出血管壁进入组织，如甘露醇因分子量大、脂溶性小，静脉给药后，不易透出血管壁，从而提高了血浆渗透压，使组织脱水而治疗脑水肿。
2. 药物与血浆蛋白结合
多数药物均可不同程度地与血浆蛋白结合，结合型药物分子量增大，不能通过生物膜，暂时失去药理活性。只有游离型药物才能转运到作用部位产生药效。药物与血浆蛋白呈可逆性结合，游离型和结合型可相互转化，处于动态平衡中。药物与血浆蛋白的结合具有饱和性和竞争性，同时应用两种与血浆蛋白结合率高的药物时，可发生竞争性置换而引起血浆中的游离型药物浓度升高，使药效增强或毒性增大。如抗凝血药华法林血浆蛋白结合率约为 99% ，当与保泰松合用时，结合型的华法林被置换出来，使血浆内游离药物浓度明显增加，抗凝作用增强，可造成严重的出血，甚至危及生命。
3. 药物与组织的亲和力
药物与组织的亲和力不同,导致药物在体内的分布各异。如碘在甲状腺中的浓度比在血浆中高数千倍,抗疟药氯喹在肺中的浓度比在血浆中高600~800倍。
4. 局部器官血流量
脏器的血流量以肝脏最多，肾、脑、心等次之，肌肉、皮肤、脂肪组织血液灌注量较低。人体脂肪组织的血流量不丰富，但总量很大，是脂溶性药物的储存库。如静注硫喷妥钠后，先分布到脑组织，迅速产生麻醉作用，后转移到脂肪组织，患者立即清醒，此时体内总药量并未明显减少，但脑组织中的药物已降至有效浓度以下，这种现象称为药物的再分布。
5. 体内特殊屏障
体内特殊屏障主要有血脑屏障、胎盘屏障、血眼屏障等。血脑屏障是指血液和脑细胞、血液和脑脊液，以及脑组织和脑脊液之间的隔膜的总称，这些膜的细胞间连接紧密，缺少细胞间的间隙，可阻止某些大分子、水溶性和解离型药物通过，当需治疗脑内疾病时，应选择易通过该屏障的药物。胎盘屏障是指由胎盘将母体与胎儿血液隔离的屏障，有些药物可通过胎盘屏障进入胎儿体内，有可能影响胎儿发育或引起畸胎，故妊娠期间应慎用。
三、代谢
药物代谢(metabolism)是指药物在体内发生化学结构的变化,也称生物转化。多数药物经代谢后药理活性减弱,称为灭活;少数药物(如左旋多巴)经代谢后才有药理活性,称为活化;也有一些药物(如青霉素)在体内不被代谢而以原形经肾排出。药物代谢的最终目的是促使药物及其代谢产物排出体外。
药物在体内的代谢方式有氧化、还原、水解和结合，一般分两步进行。第一步包括氧化、还原、水解。药物经第一步反应后药理活性加强或减弱。第二步是结合反应，经第一步转化后的代谢物或某些原形药物，可与体内的葡萄糖醛酸、乙酰基或硫酸等结合，结合后的产物活性降低或消失，易经肾排出。肝脏是代谢的主要器官，药物的代谢需要肝微粒体酶的参与，肝微粒体细胞色素P450酶系统是促进药物代谢的主要酶系统，专一性低，能对许多脂溶性大的药物发挥催化作用，故又称肝药酶。此酶活性有限，数种药物合用可发生竞争性抑制现象。酶系统的个体差异很大，生理因素、病理状态、营养状态等都能影响肝药酶的活性。长期使用后，凡能增强肝药酶活性的药物称为药酶诱导剂，如苯巴比妥、利福平等，当药物与药酶诱导剂合用时，则代谢加快，药效减低。凡能抑制肝药酶活性的药物称为药酶抑制剂，如氯霉素、西咪替丁等，当药物与药酶抑制剂合用时，代谢减慢，药效增强。
临床用药时,应密切注意患者的肝功能状态。在联合用药时,要充分考虑药物对药酶活性的影响,以确保用药安全有效。
四、排泄
药物及其代谢产物自体内排至体外的过程称为排泄(excretion)。肾是药物排泄的主要器官,其次是消化道、呼吸道等。
1. 肾脏排泄
大多数游离型药物及其代谢产物主要经肾小球滤过进入肾小管，部分又可自肾小管重吸收，其重吸收的程度取决于药物的理化性质和尿液的 pH 值。弱酸性药物在碱性尿液中解离度大，脂溶性小，重吸收少，排泄增加；如临床上苯巴比妥中毒时注射碳酸氢钠碱化尿液，促进药物排出。少数弱酸性或弱碱性药物可分别通过各自的载体从近曲小管分泌到管腔中，若两种药物以同一载体转运时，两者之间可发生竞争性抑制从而影响药物的排泄。如丙磺舒可抑制青霉素的主动分泌，使青霉素的排泄减慢，从而提高血药浓度，延长并增强药效。某些药物应用后可改变尿液的颜色，如利福平可使尿液呈橙红色，医务人员应向患者解释，使患者配合药物治疗。
2. 胆汁排泄
某些药物可经胆汁排泄进入肠道。从胆汁排泄较多的抗菌药(如红霉素、利福平等)可用于治疗胆道感染。有些药物在肠腔内又被重吸收入血，形成肝肠循环，使药物作用时间明显延长，如洋地黄毒苷属长效强心苷类药。
3. 其他排泄途径
有些药物(如吗啡等)可自乳汁排出,故哺乳期妇女用药应特别慎重,以免对婴儿产生不良影响。气体或易挥发的药物可从肺排泄,因此检测呼出气中的乙醇含量是诊断酒后驾车的快速简便方法。少数药物经唾液腺、汗腺排出,口服未被吸收的药物经肠道随粪便排出。
第三节 药物代谢动力学的基本概念
一、时量曲线
药物的体内过程是一个连续变化的动态过程,体内的药量或血药浓度随时间的变化而改变。这种动态变化的过程可用时量关系来表示，通常在给药后不同时间采血测定血药浓度，以时间为横坐标，血药浓度为纵坐标，可绘出血药浓度-时间曲线，又称时量曲线(图3-1)。
图3-1 非静脉给药的时量(效)曲线
以非静脉一次给药为例,药物的时量曲线可分为潜伏期、持续期及残留期三个阶段。潜伏期指用药后到开始出现药效的时间,主要反映药物的吸收和分布过程。静脉给药无明显潜伏期。持续期指药物维持最低有效浓度或基本疗效的时间。持续期的长短与药物吸收和消除速率有关。此期内的高峰时间是指药物在体内达到最高浓度并呈现最大药效的时间,此时药物的吸收速率与消除速率相等。残留期是指体内药物已降至最低有效浓度以下,但又未从体内完全消除的时间,其长短与消除速率有关。
临床实践证明,测定患者的血药浓度,根据患者的时量曲线来拟订治疗方案,确定最佳给药剂量和给药间隔时间,可有效发挥药物疗效和减少不良反应。
二、药物的消除与蓄积
药物经代谢和排泄使药物活性降低和消失的过程称为消除。药物在体内的消除主要有两种类型。
1. 恒比消除
恒比消除又称一级动力学消除,指单位时间内药物按恒定的百分比进行消除。药物浓度越高,消除量越大。
2. 恒量消除
恒量消除又称零级动力学消除,指单位时间内药物按恒定数量进行消除,即单位时间内消除的药量相等,如乙醇每小时消除10~15g。当用药量过大,超过机体恒比消除能力的极限时,机体只能按恒定的最大速率使药物在体内消除。
当多次反复给予代谢较慢的药物时，机体不能及时消除，使药物在体内的浓度逐渐增加，称药物的蓄积。临床用药时常有计划地先使药物在体内逐渐蓄积，以产生满意的疗效。然后再改用较小量维持该浓度以充分发挥药物的治疗作用。但给药量过多会引起蓄积中毒，故用药时必须注意药物的剂量、给药时间、给药速度、肝肾功能等。
三、血浆半衰期
药物血浆半衰期 (t1/2) 是指血浆中药物浓度下降一半所需要的时间。它反映了药物在体内消除的快慢，消除速率愈快，药物半衰期愈短。由于多数药物是按恒比消除，其半衰期是固定的。一般情况下，给药的间隔时间取决于半衰期的长短。值得注意的是，当肝肾功能不良时，药物在体内的消除减慢， t1/2 延长，易发生蓄积中毒，应适当减少用药剂量或延长间隔给药时间。
血浆半衰期与药物在体内的蓄积量和消除量有密切关系(表3-1)，对大多数按一级动力学消除的药物而言，一次给药后经5个 t1/2 体内药量消除约97%，可认为药物已基本消除。
表 3-1 药物按半衰期给药的消除量和蓄积量关系表
四、稳态血药浓度
临床治疗常采用多次用药以维持有效血药浓度，以恒速恒量给药，体内药量逐渐增多，如果按 t1/2 为给药间隔时间，一般经5个半衰期，从体内消除的药量和进入体内的药量相等，血药浓度维持在一个相对稳定的水平，称稳态血药浓度 (CSS) ，又称坪值。当病情危急需要迅速达到有效血药浓度时，可采用首次剂量加倍的方法，使血药浓度迅速上升达到稳态血药浓度（图3-2）。
图3-2 按半衰期给药的血药浓度变化示意图
五、表观分布容积
表观分布容积(Vd)是指药物在吸收达到平衡或稳态时所占有的体液容积。此为理论上或计算所得到的数值，并非药物在体内真正占有的体液容积。计算公式为：
Vd 的数值可了解药物在体内的分布情况。如 Vd 为 5L 时，相当于血浆的容量，表示药物主要分布于血浆；如 Vd 为 10～20L 时，相当于细胞外液的容量，表示药物主要分布于细胞外液；如 Vd 为 40L 时，相当于细胞内、外液总量，表示药物分布于全身体液；如 Vd 为 100～200L 时，则表示药物可能在特定组织、器官中蓄积，即体内有“贮库”。 Vd 小的药物排泄快， Vd 大的药物排泄慢。
六、生物利用度
生物利用度(F)是指血管外给药时,药物制剂实际吸收进入血液循环的药量占所给总药量的百分比。生物利用度是评价药物制剂质量的重要指标,也是选择给药途径的重要依据。其计算公式为:
生物利用度可评价同一药物不同给药途径的吸收程度,也可反映不同厂家生产的同一种制剂的吸收情况。生物利用度越高,被吸收进入血液的药量越多,药效越好。
目标检测
程先生，65岁，劳累后突感胸闷、气短、大汗、心前区压迫性疼痛，到某医院就诊。诊断为急性心肌梗死，给予硝酸甘油片后症状减轻。
讨论：
(1)硝酸甘油片的最佳给药途径是什么?
(2)采用此种给药途径的依据是什么?
(3)这种给药途径有什么特点?
(刘敏 李莫娴)